Маскерано почав свою кар'єру професійного гравця в сезоні 2003-2004, виступаючи за Рівер Плейт. І привернув увагу своєю грою на Молодіжному Чемпіонаті світу 2003 року. У сезоні 2005-2006 він перейшов в бразильський Корінтіанс за 7,5 мільйонів фунтів. Разом з іншим аргентинцем Карлосом Тевесом він допоміг своєму новому клубу виграти Чемпіонат Бразилії і відмінно проявив себе на Чемпіонаті світу в Німеччині в 2006 році. У самому кінці серпня на пару з Тевесом Маскерано перейшов у Вест Хем завдяки старанням компанії "Media Sports Investment", якій належали права на них. У складі Вест Хема Маскерано з'явився лише 7 разів, і до того часу, коли ним зацікавився Бенітес, він міцно зайняв місце в резерві. Хав'єр не міг перейти до Ліверпуля раніше нового сезону, оскільки за правилами ФІФА в період з 1 липня по 30 червня наступного року гравець не може виступати більше, ніж за два клуби, а тому "Червоні" звернулися до ФІФА з проханням вирішити цю ситуацію.

У Бенітеса були свої причини отримати до складу своєї команди Маскерано: "Це гравець, у якого хороший характер і склад розуму, він справжня Особистість, і у нього є всі ті якості, які нам потрібні. Я знав про нього ще в той час, коли він виступав за Рівер Плейт. Він грав за їх резервну команду, але вже викликався в збірну. Одне це повинно показувати рівень і характер цього гравця. Я розмовляв з одним з менеджерів, під керівництвом якого раніше виступав Хав'єр, і той дуже добре відзивався про Маскерано, як про гравця, про людину і справжні професіонала".

"Він добре виступив на Кубку світу і заявив про себе, як про дійсно хорошого гравця. Хто-небудь скаже: "Навіщо вам ще півзахисник, коли є Джеррард, Алонсо, Сіссоко і Зенден?" Але опорного півзахисника, який починає атаки команди, може грати тільки Алонсо, і другий гравець на цій позиції буде аж ніяк не зайвим. У Маскерано є всі якості, необхідні для того, щоб заграти в Прем'єр Лізі".

Дебют аргентинця за Ліверпуль відбувся 24 лютого 2007 р. Незважаючи на присутність Момо Сіссоко, Стівена Джеррарда і Хабі Алонсо, Хав'єр швидко став гравцем основного складу.

Через 3 місяці він завоював звання Кращий гравець матчу на думку вболівальників за свою гру в Афінах у фіналі Ліги Чемпіонів 2007 р. проти Мілана.

29 лютого 2008р. після інтенсивних спекуляцій у пресі про його майбутнє, Хав'єр Маскерано підписав постійний контракт з Ліверпулем.

Перший гол був забитий ним у матчі проти Рідінга у березні 2008 р.

П'ять місяців потому Maскерано завоював свою другу Олімпійську медаль у Пекіні.

При Марадонні став капітаном збірної Аргентини, і поїхав на ЧС у ПАР, проте його команда змушена була покинути Чемпіонат поступившись Німеччині у чвертьфіналі 4:0.

30 серпня підписав чотирирічний контракт із Барселоною. Сума трансферу склала 18 млн. фунтів.