Пепе перебрався до Ліверпуля у 2005 році, коли тренером команди був Рафаель Бенітес. Лисий голкіпер має досвід виступів за Барселону. Допомігши збірній іспанії виграти юніорське Євро до 16 років Пепе дебютував на "Камп Ноу" у віці 18 років. За каталонський клуб він зіграв 33 матчі в сезоні 2000-2001, в тому числі два матчі проти Ліверпуля в півфіналі Кубку УЄФА.

В наступному сезоні Пепе зіграв за Барселону лише 11 матчів, і відправився в оренду до Вільяреала. А в травні 2004 року приєднався до команди на постійній основі.

Там, у Вільяреалі Рейна став справжньою зіркою. Голкіпер допоміг команді пробитися в Лігу Чемпіонів, а також відбив сім з дев'яти пенальті, які були призначені в його ворота. З цим досягненням, а також зі званням "Кращого воротаря Іспанії" Пепе перебрався в Мерсисайд.

Незважаючи на те, що на "Енфілді" основним був герой Стамбула Єжи Дудек, Пепе Рейна дуже швидко витіснив поляка зі стартового складу. Дебютував за "Червоних" Рейна 13 липня 2005 року в матчі Ліги Чемпіонів проти ТНС. Через місяць дебютував за збірну Іспанії, яка перемогла 2:0 Уругвай.

Вже 15 грудня Пепе встановив перший рекорд в Ліверпулі, зігравши 11 "сухих" матчів поспіль. Перший повноцінний сезон в Ліверпулі Рейна феноменально завершив у фіналі Кубка Англії проти Всет Хема. Хоча в основний час матчу він багато помилявся, проте все виправив в серії пенальті. Пепе відбив три з чьотирьох ударів і приніс сьомий Кубок Англії Ліверпулю.

По завершенні сезону Луїс Арагонес взяв Рейну на Чемпіонат Світу до Німеччини. Проте, виграти конкуренцію в Ікера Касільяса та Сантяго Канісареса Рейні не вдалося, і Чемпіонат він провів на лаві запасних.

В квітні 2007 року в матчі з Блекберном Пепе побив ще один рекорд: 50 сухих матчів у 92 поєдинках за клуб, що на три менше ніж у легендарного Рея Клеменса.

Проте, в Рейни не було часу аби спочивати на лаврах. В півфінальному матчі Ліги Чемпіонів проти Челсі Рейна зіграв просто блискуче. Завдяки йому Ліверпуль пропустив лише один гол на "Стемфорді", а через тиждень на "Енфілді" Пепе в серії пенальті відбив удари Роббена та Жеремі і допоміг "Червоним" вийти у фінал.

Через три тижні він слідував по слідах свого батька вийшовши у фіналі Європейського кубка. На жаль як і його батько Пепе був у команді, яка поступилася. У червні 2007 року Рейна підписав новий п'ятирічний контракт з Ліверпулем.

Проте, цей сезон не завершився для Рейни без особистої нагороди. Він виграв "Золоту Рукавичку", за найбільшу кількість сухих матчів в лізі, зробивши це втретє поспіль.

Літом 2008 року Пепе разом із збірною відправився на Євро. Там він провів лише один матч, знову ж таки не зумівши виграти конкуренцію в Касільяса, проте Рейна став переможчем турніру, першого для його збірної з 1964 року.

На "Енфілді" в нього не було рівних. Він впевнено захищав ворота "Червоних". В квітні 2010 року Рейна підписав новий шестирічний контракт з Ліверпулем. Прокоментувавши це так: "Це мабуть, найкраща новина в моєму житті, те що я на протязі наступних шести років гратиму тут. Я і моя сім'я щасливі в Ліверпулі. Грати за Ліверпуль - це щось особливе. Мої діти вже розмовляють на акценті скаузерів, найближчим часом вони вивчать цю мову набагато краще".

Через місяць уболівальники Ліверпуля обрали Пепе гравцем сезону 2009-2010.

На Чемпіонаті світу 2010 року Рейна також був дублером Касільяса, проте це не завадило йому стати тріумфатором турніру і святкувати перемогу разом із збірною і святкувати її найкативніше. Він був однією з центральних фігур на святкуванні перемоги Іспанії у Мадриді.

Натомість, сезон в Ліверпулі приніс Пепу розчарування. Ліверпуль не зміг пробитися в Лігу Чемпіонів, після чого почалися спекуляції щодо його трансферу в іншу команду. Проте, Рейна залишився вірним Ліверпулю, за що в лютому 2012 року був нагороджений медаллю переможця Кубка Ліги Англії.

В сезоні 2013-14 Брендан Роджерс зробив ставку на Сімона Міньоле, така перспектива не влаштувала Рейну і він відправився в оренду до Наполі. Провівши успішний сезон в Серії А пепе змушений був повернутися в Англію, оскільки неаполітанський клуб не зміг виплатити суму яку запросив Ліверпуль. В серпні 2014 Рейна досить неочікувано перейшов у Баварія, ставши дублером Мануеля Нойєра. За іспанського кіпера, який 8 сезонів вірою і правдою служив Ліверпулю, німецький клуб заплатив 2 млн. фунтів.